Ученые из Института генной терапии Сан-Раффаэле Телетон (SR-Tiget) в Милане обнаружили, что редактирование генов с помощью технологии CRISPR-Cas9 может вызывать воспалительные и старческие изменения в гемопоэтических стволовых клетках крови. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Reports Medicine.
Редактирование генов по механизму гомологичной репарации (HDR) в стволовых и предшествующих клетках крови (HSPC) является перспективным методом лечения наследственных заболеваний крови. Однако, несмотря на многообещающие успехи в лабораторных условиях, перевод этой технологии в надежную и безопасную клиническую практику остаётся серьезной задачей.
Ноове исследование показало, что применение CRISPR-Cas9 и векторов AAV6 активирует мощный ответ на повреждение ДНК и воспалительные сигнальные пути — в частности p53 и IL-1/NF-κB. Это запускает процесс, схожий со старением клеток, что негативно влияет на их способность восстанавливать систему крови после трансплантации.
«Мы обнаружили, что часть отредактированных клеток демонстрирует признаки преждевременного старения, — поясняет исследователь доктор Ди Микко. — Это может ограничить эффективность генной терапии в долгосрочной перспективе».
По словам первого автора исследования, доктора Анастасии Конти, признаки старения сохраняются даже спустя несколько месяцев после трансплантации.
«Наши данные показывают, что стволовые клетки «помнят» вмешательство, и возникающие нарушения — не временные, а стойкие», — отметила она.
Чтобы минимизировать этот эффект, исследователи протестировали два подхода: временное подавление активности p53 и применение противовоспалительного препарата анакинры. Это блокатор рецептора IL-1, уже одобренный для клинического применения.
Оба метода показали положительный эффект: снизили признаки клеточного старения и повысили способность клеток восстанавливать здоровую кроветворную систему в доклинических испытаниях. При этом анакинра дополнительно уменьшила генетическую нестабильность — риск возникновения таких мутаций, как крупные делеции и транслокации генов.
